年度盘点 聚焦卵巢癌一线维持治疗新进展PARP抑制剂大放异彩卵巢癌，无疑是最为致命的妇科恶性肿瘤之一。其发病率在女性生殖系统恶性肿瘤中位居第3位，病死率则居妇科恶性肿瘤之首。但时至今日，数据显示我国卵巢癌患者的5年生存率也仅有40%，显然无法满足临床患者期待“长生存”的迫切愿望。因而，广大卵巢癌患者亟待新药物、新疗法，新技术为他们带来生存获益的突破。
对于晚期卵巢癌患者，化疗获得缓解后积极选择合适的维持治疗方案，已经成为诊疗领域的“共识”，更是患者获得长期生存的重要保障。近年来，随着对卵巢癌基因分子层面认识的加深，靶向药物、抗体偶联药物、免疫治疗以及众多联合治疗策略逐渐应用于临床，为卵巢癌精准治疗提供了愈发丰富的“武器”。值此岁末交替之际，医学界诚邀吉林大学第一医院肿瘤中心杨雷教授，聚焦卵巢癌一线年度国际肿瘤会议中相关研究进展，以期进一步服务于临床诊疗实践最终惠及更多患者。
2005年，由于证明了多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）与BRCAm之间存在“合成致死”效应，两项研究见刊《Nature》，也开启了PARPi用于治疗携带BRCAm肿瘤患者的先河。在随后的几年间，以奥拉帕利为代表的PARPi在携带BRCAm卵巢癌治疗相关Ⅰ期、Ⅱ期临床研究中相继获得成功。2018及2019年ESMO年会上，公布的两项针对BRCAm及HRD（+）新诊断晚期卵巢癌患者一线维持治疗相关研究（SOLO-1研究[1]、PAOLA-1研究[2]），使晚期卵巢癌患者进入一线维持治疗“新模式”，成功避免了在化疗缓解后快速复发的“死循环”。基于此，目前卵巢癌一线维持治疗已形成了以化疗方案为基础，根据BRCA基因突变状态和HRD状态进行分层治疗的“新格局，其中维持治疗的重要性不言而喻。
奥拉帕利维持治疗组较安慰剂组，显著降低了患者45%死亡风险，奥拉帕利与安慰剂组中位总生存（OS）分别为：未达到和75.2个月（HR=0.55; 95% CI 0.40~0.76），7年OS率分别为67.0% vs 46.5%。
即使安慰剂组后续有44.3%的患者交叉使用PARPi，奥拉帕利组2年维持治疗仍然使BRCAm晚期卵巢癌患者获得具有临床意义的OS获益。
凭借其优秀的疗效与安全性数据，SOLO-1研究7年OS随访数据2023年全文见刊JCO（J Clin Oncol. 2023 Jan 20;41(3):609-617.）。这不仅体现了学界对于SOLO-1研究7年随访数据及奥拉帕利优秀疗效的认可，同时进一步印证了奥拉帕利在晚期卵巢癌一线维持治疗中的“优选”地位。
奥拉帕利用于一线维持治疗的临床获益已经被证实，而PAOLA-1研究则进一步探索了联合治疗抗血管生成药物策略的优势。PAOLA-1研究是一项全球多中心、随机、双盲、Ⅲ期临床试验，纳入了新诊断晚期高级别卵巢癌患者（不论BRCA突变状态），经铂类化疗+贝伐珠单抗一线治疗实现CR/PR后，对比给予奥拉帕利（2年）联合贝伐珠单抗（15个月）维持治疗，或贝伐珠单抗+安慰剂维持治疗的疗效与安全性。
在2019年首次公布数据证实显著PFS获益后[4]，2022年ESMO年会上，PAOLA-1研究再次报告了其5年随访数据[5]，震撼学界。此次在2023年6月，于美国芝加哥召开的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，PAOLA-1研究最终OS分析数据得到公布[6]。并于2023年8月正式见刊《Annals of Oncology》。本次公布的是PAOLA-1研究的最终OS分析结果，相较2022年ESMO上报告的结果，新增了对BRCAm/HRD阳性亚组的分析。
安全性方面：奥拉帕利+贝伐珠单抗组的骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病、再生障碍性贫血和新原发恶性肿瘤发生率保持较低，与安慰剂+贝伐珠单抗组相近。
作为首个证实在贝伐珠单抗一线维持治疗中，加入PARPi能显著提升患者OS获益的Ⅲ期临床研究，PAOLA-1研究此前已多次登录顶刊并成功改变临床诊疗实践。此次最终OS分析数据公布，对于不同HRD状态、BRCA突变状态亚组分析显示均能带来生存获益，使得奥拉帕利能够精准惠及更多晚期卵巢癌患者，对于指导临床诊疗实践具有重要价值。
免疫治疗是一种完全不同于靶向药物机制的治疗手段。近些年来，在肺癌等多个瘤种诊疗领域可谓是大放异彩，已经成为诸多临床实践中的“标准方案”，而在晚期卵巢癌患者治疗中却屡屡碰壁，IMagyn050/GOG 3015/ENGOT-OV39、JAVELIN Ovarian 100等一众临床研究，在新诊断晚期卵巢癌标准治疗基础上联合免疫，均未取得阳性结果。而在今年ASCO年会上，一项免疫联合策略在晚期卵巢癌患者治疗中的探索，引发学界关注。
DUO-O研究[7]旨在探索度伐利尤单抗+含铂化疗+贝伐珠单抗一线治疗后，使用度伐利尤单抗+贝伐珠单抗+奥拉帕利维持治疗，对于无BRCA突变的新诊断晚期卵巢癌患者的疗效与安全性。DUO-O研究纳入的均为新诊断的高级别晚期卵巢癌患者，且患者均无BRCA1/2突变。本次中期分析结果显示：
无论ITT人群还是HRD阳性人群：化疗联合三药组（紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗+度伐利尤单抗诱导治疗后，使用贝伐珠单抗+度伐利尤单抗+奥拉帕利维持治疗）PFS均取得了优异的阳性结果，达到了主要终点。
ITT人群：与标准治疗组相比，化疗联合三药组的中位PFS延长了约5个月（24.2个月vs19.3个月），复发或死亡风险降低了37%（HR=0.63, P＜0.001）。
HRD阳性人群：与标准治疗组相比，化疗联合三药组的中位PFS延长了14.3个月（37.3个月vs23.0个月），降低患者复发及死亡风险达51%（HR=0.49,P＜0.001）。
HRD阴性人群：相较于标准治疗组，化疗联合三药组实现了复发或死亡风险降低32%的明显获益（HR=0.68），中位PFS延长了3.5个月（20.9个月vs17.4个月）。
安全性方面，无论化疗联合双药组还是化疗联合三药组，安全性和耐受性与既往临床试验中所观察到的特征总体一致，患者耐受性和依从性均较好。
此次DUO-O研究纳入的无BRCA突变患者，代表了多数我国临床实践中的卵巢癌患者。不论HRD情况上述患者均可在联合治疗中获益，不仅意味着免疫治疗成功跻身晚期卵巢癌患者维持治疗领域，更意味着PARPi的使用场景得到进一步拓展，有望惠及更多患者。同时，更加值得注意的是，联合治疗方案并不是将可能带来获益的治疗药物盲目叠加，而是要在不影响药物安全性的基础上，通过联合方案达到“1+12”的效果。而上述研究的疗效和安全性数据，无疑证实联合治疗方案达到了这一目的。而在维持治疗领域扮演“王牌”角色的奥拉帕利，无疑在其中发挥了重要作用。
在上述晚期卵巢癌患者一线维持治疗中，不论是单药还是联合应用，奥拉帕利均展现出极其优秀的疗效和安全性。与此同时，在2023年还有多款靶向治疗药物同样在上述治疗领域崭露头角，为患者带来生存获益的希望。
在2023年ESMO年会上，用以探索新型PARPi：Senaparib一线维持治疗晚期卵巢癌（FLAMES研究[8]，摘要号：LBA36）的研究结果得以公布。FLAMES研究共纳入404例中国新诊断晚期卵巢癌患者。研究结果显示：不论BRCA突变状态如何，Senaparib与安慰剂相比，都显著改善了患者的PFS，患者疾病进展/死亡风险降低57%（HR=0.43，95% CI 0.32~0.58，P 0.0001）。
安罗替尼作为一种VEGFR、FGFR、PDGFR和c-kit多靶点酪氨酸激酶抑制剂，目前已在国内获批多个瘤种适应症。在今年ASCO年会上，公布了一项用以探索安罗替尼联合卡铂/紫杉醇一线治疗，序贯安罗替尼单药维持治疗新诊断晚期卵巢癌的单臂、多中心、II期研究（ALTER-GO-010研究[9]）结果。研究数据显示：上述治疗方案展现出较好的PFS获益趋势，在6个月和9个月的PFS率均为 100%。但目前研究PFS数据尚不成熟，有待进一步观察临床研究后续数据公布。
在2023年ESMO年会上，尼拉帕利一线维持治疗新诊断原发性晚期卵巢癌患者的PRIMA研究[10]结果公布。研究数据显示：接受尼拉帕利治疗使ITT人群中疾病进展或死亡的风险降低了38％（PFS，HR 0.62；95％CI，0.50-0.75；p 0.001）。在HRD/BRCA状态不同的三个亚组中也均取得了阳性结果。
不难看出，2023年是卵巢癌一线维持治疗领域成果颇丰的一年。首先，作为全球首个获批的PARPi，奥拉帕利仍然是晚期卵巢癌患者一线维持治疗领域的“王牌”。不论是SOLO-1研究7年OS随访数据，还是PAOLA-1研究的最终OS分析结果，都反复证实了奥拉帕利单药或联合抗血管生成药物，均能在一线维持治疗中为患者带来超长的生存获益与生活质量改善。上述临床研究，无疑进一步证实了其作为晚期卵巢癌患者一线维持治疗药物“优选”方案可靠性，给予了临床医者与卵巢癌患者更多信心。
同时，我们也可以看到免疫治疗、多靶点酪氨酸激酶抑制剂，及部分新型PARPi也开始在上述领域逐渐崭露头角，有望为患者带来更多药物选择。但FPS获益能否进一步转化为OS获益？长期随访患者肿瘤控制情况能否有效维持？药物耐受性如何？诸多临床应用实践中的问题，仍有待更大规模，更长随访时间的III期临床研究数据加以验证。总是，我们看到在晚期卵巢癌这一既往生存预后极差，药物选择匮乏的治疗领域，越来越多的研究成果出炉，患者生存时间不断刷新。晚期卵巢癌患者实现“长生存”已经不再是一种奢望。
